Cơ chế kháng thuốc của thuốc Osimertinib

Đánh giá các cơ chế kháng thuốc và ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi dương tính với EGFR T790M và kháng Osimertinib.

Oxnard GR 1, 2 , Hu Y 1 , Mileham KF 3 , Husain H 4 , Costa DB 5 , Tracy P 1, 6 , Feeney N 7 , Sholl LM 8 , Dahlberg SE 1 , Redig AJ 1, 2 , Kwiatkowski DJ 1, 2 , Rabin MS 1, 2 , Paweletz CP 7 , Thress KS 9 , Jänne PA 1, 2, 7.

Thông tin tác giả

trừu tượng

TẦM QUAN TRỌNG:

Osimertinib được sử dụng trên toàn cầu để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đột biến gen (NSCLC) với kháng thuốc ức chế tyrosine kinase qua trung gian bởi đột biến EGFR T790M. Hiện tại có 3 thuốc có hoạt chất Osimertinib là Thuốc Tagrix, Thuốc Osimert, Thuốc Osicent. Có được sự đề kháng với osimertinib là một thách thức lâm sàng đang phát triển chưa được hiểu rõ.

MỤC TIÊU:

Để hiểu các cơ chế phân tử của kháng kháng sinh với osimertinib và hành vi lâm sàng của chúng.

THIẾT KẾ, THIẾT LẬP VÀ NGƯỜI THAM GIA:

Bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến đã nhận được osimertinib cho kháng T790M dương tính với thuốc ức chế tyrosine kinase trước đó được xác định từ đoàn hệ đa tổ chức (n = 143) và đoàn hệ thử nghiệm xác nhận ( NCT01802632 ) (n = 110). Giải trình tự thế hệ tiếp theo của sinh thiết khối u sau khi kháng osimertinib được thực hiện. Kiểu gen của DNA không có tế bào plasma được nghiên cứu như một phương pháp trực giao, bao gồm các mẫu huyết tương nối tiếp khi có sẵn. Nghiên cứu và phân tích đã được hoàn thiện vào ngày 9 tháng 11 năm 2017.

KẾT QUẢ VÀ BIỆN PHÁP CHÍNH:

Cơ chế kháng thuốc và mối liên hệ của chúng với thời gian ngừng điều trị trên osimertinib.

CÁC KẾT QUẢ:

Trong số 143 bệnh nhân được đánh giá, 41 (28 [68%] phụ nữ) có khối u thế hệ tiếp theo sau khi có được sự đề kháng với osimertinib. Trong số 13 bệnh nhân (32%) được duy trì T790M tại thời điểm kháng thuốc, EGFR C797S đã được nhìn thấy ở 9 bệnh nhân (22%). Trong số 28 cá nhân (68%) bị mất T790M, một loạt các cơ chế kháng thuốc cạnh tranh đã được phát hiện, bao gồm các cơ chế mới như đột biến KRAS thu được và sự hợp nhất gen có thể nhắm mục tiêu. Thời gian ngừng điều trị ngắn hơn ở những bệnh nhân mất T790M (6,1 so với 15,2 tháng), cho thấy sự xuất hiện của các dòng vô tính kháng trước đó; phát hiện này đã được xác nhận trong một đoàn xác nhận gồm 110 bệnh nhân có kiểu gen DNA không có tế bào plasma được thực hiện sau khi kháng osimertinib. Trong các nghiên cứu về mức độ huyết tương của EGFR đột biến,

KẾT LUẬN VÀ SỰ LIÊN QUAN:

Có được sự đề kháng với osimertinib qua trung gian do mất đột biến T790M có liên quan đến tình trạng kháng thuốc sớm và một loạt các cơ chế kháng thuốc cạnh tranh. Những dữ liệu này cung cấp bằng chứng lâm sàng về tính không đồng nhất của kháng thuốc trong NSCLC tiên tiến và nhu cầu về các chiến lược thử nghiệm lâm sàng có thể vượt qua nhiều cơ chế hoặc chiến lược kháng thuốc đồng thời để ngăn chặn sự kháng thuốc đó.

Mất đột biến T790M có liên quan đến sự tiến triển sớm của osimertinib ở những bệnh nhân Trung Quốc mắc NSCLC tiên tiến đang chứa chấp EGFR T790M.

Zhao S 1 , Li X 2 , Zhao C 2 , Jiang T 1 , Jia Y 1 , Shi J 1 , He Y 1 , Li J 1 , Zhou F 1 , Gao G 3 , Li W 1 , Chen X 1 , Su C 1 , Ren S 1 , Chu C 4 .

Thông tin tác giả

trừu tượng

LÝ LỊCH:

Osimertinib chứng minh hiệu quả vượt trội ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đã sử dụng đột biến EGFR T790M như một cơ chế kháng thuốc đối với các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) trả trước. Tuy nhiên, không phải tất cả các khối u dương tính với T790M đều nhạy cảm với osimertinib và thời gian đáp ứng thường thay đổi. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng mất T790 M khi kháng osimertinib có liên quan đến lợi ích sống sót của osimertinib được rút ngắn. Mục đích của nghiên cứu này là điều tra mức độ phổ biến của mất T790 M sau khi tiến triển thành osimertinib ở bệnh nhân Trung Quốc có NSCLC mang đột biến EGFR T790 M và so sánh kết quả lâm sàng và đặc điểm của họ khi phân tầng theo tình trạng đột biến T790 M.

NHỮNG BỆNH NHÂN VÀ NHỮNG PHƯƠNG PHÁP:

Tất cả các bệnh nhân bị đột biến T790 M thứ phát sau khi tiến triển thành EGFR TKI dòng trước và nhận được osimertinib đơn tác nhân đã được xem xét. Các bệnh nhân được đánh giá lại về kháng T -90 M đột biến sau kháng osimertinib được đưa vào phân tích cuối cùng. Các đặc điểm lâm sàng chi tiết và dữ liệu đáp ứng đã được thu thập.

CÁC KẾT QUẢ:

Trong số các bệnh nhân được xác nhận đột biến T790 M là kháng với EGFR TKI thế hệ sớm và sau đó đã nhận được osimertinib đơn tác nhân, 84 bệnh nhân đã trải qua tiến triển lâm sàng sau khi điều trị bằng osimertinib và đủ điều kiện để phân tích. Trong số đó, 31 bệnh nhân đã trải qua thử nghiệm đột biến T790 M lặp đi lặp lại về tình trạng kháng osimertinib. Mười sáu bệnh nhân đã duy trì đột biến T790 M, trong khi 15 bệnh nhân mất T790 M khi kháng thuốc. Mất T790 M ở mức kháng cự có tương quan đáng kể với thời gian đáp ứng với osimertinib ngắn hơn (P = 0,0005). Hơn nữa, tỷ lệ sống sót sau khi điều trị bằng osimertinib cũng giảm ở nhóm mất T790M (P = 0,021). Tỷ lệ đáp ứng khách quan tương đương giữa nhóm mất T790M và nhóm mất T790M (tương ứng 31,3% và 26,7%). Trong phân tích đa biến,

PHẦN KẾT LUẬN:

Mất đột biến T790 M khi kháng thuốc có tương quan với tiến triển sớm và sống sót chung để đáp ứng với điều trị osimertinib ở bệnh nhân Trung Quốc mắc NSCLC có đột biến T790 M.